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  • 科研進展
    • 自主開發上市的1類新藥奧雷巴替尼入選中國2021年度重要醫學進展并納入2022版《CSCO惡性血液病診療指南》

        近日,中科院廣州生物醫藥與健康研究院自主研發的1類新藥奧雷巴替尼片再獲殊榮,先后被納入2022年版中國臨床腫瘤學會(CSCO)惡性血液病診療指南,并入選中國2021年度重要醫學進展,這充分顯示了業界及臨床對于該產品的原創性與臨床價值的認可。 
        日前,中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南大會在線上召開,多部新版CSCO指南發布,廣州健康院自主研發的第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼(GZD824)被成功納入2022版《CSCO惡性血液病診療指南》,獲明確推薦用于治療伴有T315I突變的既往酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥慢性髓細胞白血?。–ML)患者以及費城染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細胞白血?。ˋLL)患者。 
        《中國2021年度重要醫學進展》收集2021年度我國研究者的論文、專利、獲批藥物等基礎數據27.6萬余條,經過量化分析、專家評價和綜合研判,形成77個備選項,經學部委員推薦、審核委員會審核、執委會審定,最終產生31項年度重要進展,其中藥學領域共有8項進展。奧雷巴替尼作為藥學領域的重要進展榮幸登榜! 
        奧雷巴替尼片是健康院丁克研究團隊開發,2013年經實驗室初步驗證,確定GZD824為候選藥物,并將相關專利轉讓給廣州順健生物醫藥科技有限公司進行產業化開發;2016年,奧雷巴替尼獲得1.1類新藥臨床批件,后由廣州順健的母公司江蘇亞盛推進臨床試驗;2021年11月25日奧雷巴替尼被NMP批準上市,歷時13年。 2021年12月31日奧雷巴替尼在全國多地同步開出首批處方,正式應用于臨床。據亞盛醫藥發布的新聞通稿,截至2022年2月底,奧雷巴替尼的銷售額達5041萬元人民幣(未經審計含增值稅金額)。 
        奧雷巴替尼是健康院建院以來第一個獲批上市的1類新藥,也是中國首個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑,填補了國內臨床空白,并在全球層面有潛在同類最佳(Best-in-class)優勢。該藥物的正式上市打破了攜T315I突變的耐藥CML患者此前無藥可醫的生存困境,具有重大的社會和臨床價值。 
        
      2022-05-06
    • 廣州地化所王利偉等:全新世東亞夏季風和人類活動調控南海北部陸架區氮循環的沉積記錄研究
          海洋氮循環影響著海洋生態系統的結構與功能,并和全球氣候變化有著密切的聯系。在全球變化和人類活動背景下,海洋氮循環的演變過程成為當前國內外海洋科學和全球氣候變化等研究領域關注的焦點問題之一。由于人類活動已經成為地球上重要的地質營力,從近現代沉積記錄中過濾掉人類活動的影響而凸顯自然變化的信息是一項困難的工作。尤其是工業化革命以來,河口及近海地區的富營養化程度日益加重,進而引發了一系列的海洋生態環境問題,而氮輸入增加在其中起到了關鍵作用。為厘清自然氣候變化和人類活動脅迫下海洋氮循環過程,需要在更長時間尺度上重建海洋氮循環演化歷史,探究其對氣候變化和人類活動響應的機制,特別是與人類社會發展關系密切的全新世時期。海洋沉積物的氮同位素(δ15N) 能夠反演氮的來源及其經歷的生物地球化學轉化過程的信息,被廣泛應用于重建古海洋氮循環的歷史中。然而在南海及其它的陸架邊緣海區,由于受到大量復雜來源的陸源無機氮(主要為礦物晶格氨)的影響,其總氮同位素(δ15Nbulk) 往往存在一定程度上的“失真”,對古海洋氮循環歷史的重建工作造成了很大的干擾。
         針對以上問題,中國科學院廣州地球化學研究所穩定同位素地球化學學科組的王利偉博士生、葉豐副研究員和韋剛健研究員等人采用無機和有機形態氮的化學分離法,對南海北部陸架泥質區獲得高分辨率的沉積巖芯 (YJ Core) 樣品進行了綜合的氮同位素分析,并結合其他地球化學指標對該區域全新世以來的海洋氮循環演化記錄及其對東亞季風和人類活動的響應機制進行了細致刻畫和深入探討。研究結果表明:(1) 在南海北部的近岸沉積物中,有機氮主要來源于水生浮游植物和陸源土壤,其同位素組成(δ15Norg)變化指示著浮游植物來源貢獻和水體硝酸鹽利用率的演變(圖1);(2) 無機氮主要來自于陸源黏土礦物,其同位素組成可能包含了礦物形成源區的氣候(特別是降水)信息;(3) 7500至2000年以前,有機氮同位素組成的變化主要受東亞夏季風的強度的控制,當東亞夏季風盛行(強度高)時,豐富的陸源營養物質和較高的海表溫度導致浮游植物生物量和硝酸鹽利用率增加,并推高有機質的δ15Norg,而這段時間δ15Norg值的下降是對夏季風強度不斷減弱的響應;(4) 近2000年以來,珠江流域的人類活動(農業活動)不斷增強,并逐漸取代東亞夏季風成為近海氮循環過程的重要推動力(圖2)。
         該研究受南方海洋科學與工程廣東省實驗室(廣州)人才團隊引進重大專項、國家重點研發計劃項目、廣州市科技計劃項目、國家自然科學基金和中科院青年創新促進會等項目的聯合資助,研究成果近期發表于國際地學期刊Palaeogeography, Palaeoclimatology, Palaeoecology上。
         論文信息: Liwei Wang; Feng Ye*; Gangjian Wei; Chao Huang; Fajin Chen; Zhiyang Li; Yancheng Zhang; Xuesong Shi. 2022. East Asian summer monsoon and human activity imprint on δ15Norg records at the northern coast of the South China Sea over the last 7500 years. Palaeogeography, Palaeoclimatology, Palaeoecology, 595, 110976. https://doi.org/10.1016/j.palaeo.2022.110976.
        圖1 YJ鉆孔沉積物有機氮的來源及其變化
        圖2 沉積物δ15Norg對過去2000年人類活動的響應
      2022-05-06
    • 廣州地化所李亢等:內生黃鐵礦對Ⅱ型干酪根生烴特征的影響及催化機理探究
          礦物在石油和天然氣生成過程中對油氣的產率及其組成具有較大的影響,黃鐵礦是烴源巖及煤中的常見礦物,也是沉積有機質和多種固體礦床中普遍存在的一種金屬硫化物,超過巖石總體積的5%,其作用不容忽視。但黃鐵礦對有機質生烴的催化作用存在不同的觀點,至今仍缺乏統一的認識。前人相關研究都是將外加的黃鐵礦與干酪根進行簡單的物理混合進行模擬,由于額外加入的黃鐵礦很難保證與有機質的密切接觸,而且還受到加入黃鐵礦的量、粒度和孔隙度等多種因素影響,因此難以準確模擬烴源巖內部黃鐵礦對有機質生烴的影響。針對上述問題,中國科學院廣州地球化學研究所有機地球化學國家重點實驗室博士生李亢在導師盧鴻研究員指導下,選取富含黃鐵礦且成熟度低的Alum海相頁巖提取的干酪根為研究對象,利用CrCl2溶液有效去除干酪根中的黃鐵礦,并將內含黃鐵礦和去除黃鐵礦的兩種干酪根作為反應物,開展黃金管模擬實驗對比研究,通過實驗產物的產烴量和組成變化及殘渣對比研究,探究內生黃鐵礦對干酪根的生烴特征的影響及其催化機理。
         通過對模擬實驗熱解殘渣的定性及半定量分析發現,黃鐵礦在熱解過程中伴隨著向磁黃鐵礦(Fe7S8)發生轉變,特別在432~528℃范圍內具有最高的轉化速率(圖1),這必然伴隨著新生S的生成。與以往黃鐵礦對重烴生成具有促進作用的結論相反,內生黃鐵礦顯著降低了重烴產率,這可能是因為內生黃鐵礦與干酪根的密切鍵合作用限制了重烴的排出而致。實驗室條件下含黃鐵礦系列輕烴組分峰值溫度前移近50 ℃,表明內生黃鐵礦的存在加速了輕烴的生成,這主要是因為黃鐵礦分解過程中生成的新生S加速了重烴向輕烴的裂解。含黃鐵礦系列濕氣組分產率(∑C2-5)顯著降低,但H2S產率顯著增加,這是由于新生S對干酪根中可用氫源具有較強的奪取能力,從而限制了濕氣生成,而促進了H2S生成。
        圖1 左:含黃鐵礦干酪根熱解殘渣在不同溫度點的XRD圖譜分析(圓圈:FeS2;三角:Fe7S8);右:含黃鐵礦干酪根中黃鐵礦與磁黃鐵礦相對含量變化
         上述實驗揭示了內生黃鐵礦對Ⅱ型干酪根產烴影響及催化機理,對于自然條件下富含黃鐵礦的海相干酪根生烴模式的研究與評價具有重要的理論意義。研究成果發表在國際期刊Fuel雜志,研究得到了國家重點研發計劃“深地資源勘查開采”重點專項及中國科學院戰略性先導科技專項A類的資助。
         論文信息:Li, Kang; Zhao, Zhongfeng; Lu, Hong; Liu, Xinran; Peng, Ping'an; Hsu, Chang Samuel. Effects of inherent pyrite on hydrocarbon generation by thermal pyrolysis: An example of low maturity type-II kerogen from Alum shale formation, Sweden. FUEL, 2022, 312: 122865. DOI: 10.1016/j.fuel.2021.122865
        論文鏈接
      2022-05-06
    • Small | 基于微泡梯度聲壓爆破實現雙靶點同步超聲分子成像的新方法

        近日,中國科學院深圳先進技術研究院合成所嚴飛研究員團隊與深圳市第二人民醫院團隊合作的最新成果以“Ultrasound molecular imaging for multiple biomarkers by serial collapse of targeting microbubbles with distinct acoustic pressures”為題在線發表于材料科學國際知名期刊Small (IF = 13.281)。深圳先進院合成所嚴飛研究員為該文章的通訊作者,深圳市第二人民醫院的李振洲主任醫師和深圳大學的碩士研究生賴曼琳以及安徽醫科大學附屬宿州醫院的趙帥醫師為該文章的共同第一作者。 
         
        論文上線截圖
        文章鏈接:https://doi.org/10.1002/smll.202108040
        超聲分子成像(Ultrasound Molecular Imaging)是利用靶向微泡與血管內皮細胞表面過表達的分子標志物特異性結合以實現其超聲成像檢測的新技術,在疾病早期診斷與療效評價方面具有重大的應用前景。然而,由于超聲造影成像信號的單色性,傳統超聲分子成像技術往往只能針對單個靶點進行成像,而在腫瘤等疾病的病變過程中,腫瘤細胞的突變往往涉及多個靶標及信號通路在時間和空間上的協同改變,要實現從多個分子事件的網絡層面整體把握疾病的惡性狀態及進展情況,往往需要在實施分子成像過程中能時空同步地反映這些分子的即時關聯與功能狀態。為此,嚴飛研究員團隊發展了一種基于梯度聲壓爆破實現雙靶點同步超聲分子成像的新方法,通過設計不同聲壓爆破性能的L-MBα和LP-MBv兩種靶向微泡(分別靶向αvβ3整合素和VEGFR2血管內皮細胞生長因子受體),靜脈注射后使其與各自靶標結合,接著采用不同聲壓分別對這兩種探針進行爆破消除其信號,再借助信號減影的方法分別提取不同探針的超聲分子影像信號,從而可以實現在同一視野對兩個靶標的同步分子成像檢測。 
         
        圖1:體外L-MBα和LP-MBv靶向微泡在不同聲壓條件下的爆破清除
        研究團隊首先測試了L-MBα 和LP-MBv兩種靶向微泡在水溶液混合條件下的聲壓爆破性能,發現紅色熒光標記的L-MBα在0.65MPa聲壓條件下可以全部爆破清除,而綠色熒光標記的LP-MBv 基本不受影響,采用1.52MPa聲壓則可以將LP-MBv爆破清除;接著,研究團隊將兩種混合靶向微泡與血管內皮細胞孵育,使它們一同結合在血管內皮細胞(藍色)的表面,通過采用0.65MPa聲壓可以將結合在血管內皮細胞表面的L-MBα選擇性爆破,進一步提高聲壓至1.52MPa 則可以將殘留的LP-MBv 微泡爆破,由此實現了采用梯度聲壓逐個爆破清除靶向微泡的方法(圖1)。 
        接著研究團隊利用該方法應用到乳腺癌荷瘤小鼠雙靶點的超聲分子影像檢測,通過尾靜脈同時注射等比例混合的L-MBα 和LP-MBv兩種靶向微泡,待靶向微泡與腫瘤血管內皮細胞結合后,首先采用0.65MPa聲壓爆破清除與腫瘤血管內皮細胞結合的L-MBα,接著提高聲壓至1.52MPa聲壓將腫瘤血管內皮細胞結合的LP-MBv爆破清除,通過信號減影分別對第一次和第二次爆破前后的影像信號進行處理可分別提取出L-MBα 和LP-MBv兩種靶向微泡的超聲分子影像信號(圖2)。由于L-MBα和LP-MBv的分子影像信號來自于腫瘤同一視野的相同時刻,由此成功實現了在活體水平相同視野里乳腺癌腫瘤新生血管內皮細胞整合素αvβ3和 VEGFR2的同步超聲分子成像檢測,研究團隊通過進一步分析腫瘤不同階段腫瘤新生血管αvβ3/VEGFR2的超聲分子影像信號比值,發現分析 αvβ3/VEGFR2 比值比分析單個αvβ3和VEGFR2 的表達能更好地反映乳腺癌的惡性狀態。 
         
        圖2:基于梯度聲壓爆破同步超聲分子成像檢測αvβ3和VEGFR2的效果
        該工作獲得了國家科技部重點研發計劃項目、國家自然科學基金面上項目、深圳市科創委以及深圳合成生物學創新研究院等項目的支持。 
        Zhenzhou Li; Manlin Lai; Shuai Zhao; Yi Zhou; Jingna Luo; Yongsheng Hao; Liting Xie; Yaru Wang, Fei Yan. Ultrasound molecular imaging for multiple biomarkers by serial collapse of targeting microbubbles with distinct acoustic pressures. Small, 2022, doi: 10.1002/smll.202108040 
        
      2022-05-05
    • 廣州地化所陳浩冬等:建立準確測定海底甲烷厭氧氧化過程生物標志物Crocetane碳同位素組成的新方法
          Crocetane(2,6,11,15——四甲基十六烷),又稱為藏花烷或番茄烷,是重要的脂質生物標志化合物,可作為甲烷厭氧氧化古菌ANME-2與硫酸鹽還原菌(SRB)共養耦合的重要證據,對于判斷海底甲烷滲漏環境與微生物活動具有重要作用,其含量與碳同位素組成是指示甲烷厭氧氧化過程的有力證據。Crocetane的碳同位素組成已被廣泛應用于油氣地球化學、生物地球化學和海洋科學等研究領域。
         然而,由于Crocetane與植烷互為同分異構體且均為類異戊二烯類化合物,它們的結構和性質較為相似,導致常規色譜柱很難將它們分離,嚴重阻礙了Crocetane單體碳同位素指標的應用。已報道的針對二者的分離多采用復雜前處理(例如進行尿素絡合等)或增加色譜柱長度的方法,但在實際應用中前述方法并在低含量地質樣品的測定時,且會導致色譜峰過寬、運行時間過長等問題;而前人使用過的計算方法在實驗中會由于儀器響應的變化而產生較大誤差。
         針對上述問題,中國科學院廣州地球化學研究所有機地球化學國家重點實驗室碩士生陳浩冬在導師熊永強研究員、李蕓副研究員、蔣文敏副研究員的指導下,利用Deans-Switch技術優勢,開發了全新的2D-GC-IRMS方法(圖1),實現了地質樣品中crocetane和植烷的有效分離和后續單體碳同位素的準確測定。GC1和GC2根據不同分離要求,配置了性質不同的氣相色譜柱,在GC1中利用Cyclosil-B色譜柱將Crocetane和植烷從樣品中分離并使用Deans-Switch閥切換至GC2,在GC2中利用B-PH色譜柱實現二者的完全分離。對正構烷烴和Crocetane及植烷的混合標樣的分析表明二者經該方法分離后分離度可達1.5以上(圖2),且分離后Crocetane和植烷的單體碳同位素組成與其的標準值相比并無明顯分餾。整個分離過程無需繁瑣的前處理步驟,避免了低含量地質樣品的損失;同時也避免了利用加長色譜柱的分離方法導致的測試時間過長和色譜峰過寬的問題,在實驗效率和分離效果上都有極大優勢。
        圖1 2D-GC-IRMS裝置示意圖,其中DS表示Deans-switch,PCM表示氣動控制模塊
         利用該方法對具有不同Crocetane和植烷含量比的海底沉積物樣品的測試均實現了Crocetane和植烷的基線分離,分離度>1.5(圖3),說明化合物群中Crocetane和植烷的響應值并不影響該2D-GC-IRMS方法的分離效果,并首次準確報道了兩個海底沉積物樣品的Crocetane碳同位素組成,對甲烷厭氧氧化菌的來源與AOM的活躍層段提供有效信息。
        圖2 通過2D-GC-MS系統對混合標樣進行分析,其中(a)未經過Deans-switch切割的色譜圖;(b)植烷和crocetane經過Deans-switch切割的色譜圖; (c) 植烷和Crocetane的 IRMS圖。
        圖3 海底沉積物樣品D1 和 D2 的 2D-GC-IRMS 分析。其中(a)未經過Deans-switch切割的色譜圖;(b)植烷和Crocetane經過Deans-switch切割的色譜圖; (c) 植烷和Crocetane的 IRMS圖。
         該研究受到中國科學院青年創新促進會(批準號:2018386)的資助,成果發表在Journal of Chromatography A上。
         論文信息:Chen H, Li Y, Jiang W, Xiong Y. Determination of carbon isotopic composition of crocetane in sediments by heart-cutting two-dimensional gas chromatography–isotope ratio mass spectrometry [J]. Journal of Chromatography A, 2022, 1666: 462878.
         
      2022-05-05
    • Curr Opin Biotechnol | 菌株高通量質譜篩選方法綜述

        4月27日,中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所司同課題組在國際知名學術期刊Current Opinion in Biotechnology在線發表特邀綜述文章 “Towards one sample per second for mass spectrometric screening of engineered microbial strains”。文章聚焦工程菌株的高通量質譜篩選方法(1秒/樣品),從微生物培養體系、自動化樣品制備、高通量質譜儀器、菌株開發應用等方面進行了綜述,并對關鍵挑戰和未來趨勢進行了展望。司同研究員和陳永燦助理研究員為本文共同通訊作者,付立豪博士生和郭二鵬研究助理為共同第一作者。 
         
        論文上線截圖 
        全文開源鏈接:https://authors.elsevier.com/a/1e%7EAA3PtAV1NZH 
       ?。ㄓ行谥?022年6月16日)
        微生物細胞工廠有望實現燃料、化學品和材料等產品的可持續生產,但需要對菌株進行系統性工程改造才能夠符合工業化生產需求。目前,細胞工廠理性設計成功率低,菌株開發需要依賴高通量的文庫構建和篩選。盡管質譜分析具有高靈敏度、高特異性、高準確度、無標記等優點,但傳統色譜-質譜方法通量低、周期長,無法滿足菌株快速篩選的需求。 
        文章提出,省略色譜分離步驟對提高質譜分析通量至關重要。微生物樣品可通過自動進樣器、激光/離子/氣體束、超聲波、微流控等手段直接進入質譜儀;而樣品制備是連接各類培養體系與質譜平臺的關鍵步驟(圖1)。 
        針對瓊脂板菌落、微孔板和微流控液滴等常用微生物培養體系,文章從樣品制備、質譜裝備和數據分析等方面對該領域最新進展進行了重點闡述。作者精選了一系列商業化或經過應用驗證的質譜方法進行介紹和比較,并對篩選通量和應用舉例進行了總結(表1)。舉例說明了高通量質譜篩選在鼠李糖脂、中鏈脂肪酸、賴氨酸、甜味蛋白等生產菌株開發中的應用。 
         
        圖1:不同培養物的高通量質譜分析方案
         
        表1:微生物篩選高通量質譜分析平臺
        文章最后分析了微生物培養體系對高通量質譜篩選方法的獨特挑戰,指出在方法開發時應著重權衡篩選通量、化學覆蓋率、以及定量準確性等因素,針對特定應用選擇和開發最適的培養體系、樣品制備方法和質譜裝備。 
        PI與課題組簡介: 
        司同,中科院深圳先進院合成生物學研究所研究員,博士生導師。國家重點研發計劃合成生物學項目首席科學家,國家高層次人才(青年),深圳合成生物研究重大科技基礎設施總工藝師。課題組方向為自動化合成生物技術,包括機器學習指導蛋白工程、高通量質譜篩選等,用于開發微生物細胞工廠研究和生產燃料、化工品、藥物等重要分子,前期成果在Nature Communications, JACS, Angew Chemie,Metabolic Engineering等國際著名學術期刊發表論文40余篇,“谷歌學術”引用超過2200次。 
        課題組長期致力于面向合成生物研究開發高通量質譜儀器和新方法,現招聘質譜、儀器分析方向博士后、工程師和訪問學生等,有意申請者請將個人簡歷以郵件方式發送至tong.si@siat.ac.cn。 
        實驗室主頁:  
        http://isynbio.siat.ac.cn/sitonglab/ 
        
      2022-05-05
    • 廣州能源所 “鋰離子電池儲能系統熱-安全管控技術”取得突破

        電能存儲是構建新型電力系統的關鍵。截至2021年底,全球已投運儲電項目累計裝機規模超200GW,同比增長9%;新型儲電的累計裝機規模為25.4GW,同比增長67.7%,其中,鋰離子電池占據絕對主導地位,市場份額超過90%。鋰離子電池儲能系統因其能量效率高、響應速度快等優點,已成為智慧能源網絡建設、終端用能電氣化和可再生能源大規模接入等的有效解決方案。然而,隨著使用時長增加,鋰離子電池的理化特性會發生非線性變化,宏觀表現為電池一致性發散、產熱增加、安全邊界演化、微小故障多發等特征,鋰電儲能系統的安全運維因此面臨巨大挑戰。 
        中國科學院廣州能源研究所先進能源系統研究室針對這一問題,依托國家重點研發計劃項目“梯次利用動力電池規?;こ虘藐P鍵技術”課題三“梯次利用動力電池電、熱、安全管理技術”開展相關研究工作。該項目承擔單位為南方電網科學研究院,負責人為鄭耀東教授級高工;課題三負責人為廣州能源所蔣方明研究員。 
        項目執行期間,廣州能源所蔣方明團隊研發獲得了三項創新成果:一是研發了梯次電池及儲能系統多尺度多場耦合仿真平臺、揭示了梯次利用動力電池從電極介孔到宏觀儲能系統尺度的性能演化規律;二是構建了適應不同動力電池原始散熱設計、具備熱值估算動態調控能力的熱管理系統開發,解決了梯次利用過程電池一致性易發散難題,研制了國內首臺液冷式鋰電儲能系統樣機(100kW/500kWh);三是提出了“瞬發性安全故障表征監控+漸變性故障演化特征分析”的安全管控體系,實現了對梯次電池儲能系統電、熱、安全的有效管控。 
        鋰離子動力電池儲能系統全生命周期熱-安全管控技術難題的攻克,將推動長效安全的鋰電儲能系統由應用示范走向大規模推廣,對構建新型電力系統、踐行“可再生能源”+“儲能”的低碳發展戰略具有重大意義。 
        3月8日,該項目在廣州順利通過綜合績效評價,專家組為項目執行完成情況及成果打出90.2的高分,是目前“智能電網技術與裝備”重點專項儲能方向項目中第二個超過90分的項目。4月27日,受項目組委托,中國電機工程學會在線上組織召開了“梯次利用動力電池規?;こ虘藐P鍵技術”項目技術鑒定會,邀請中國工程院陳立泉院士、中國科學院物理研究所李泓研究員、國家電網張麗英總工、蘇州大學王金良教授等9位資深專家參與評審項目創新技術內容。經鑒定,評審專家一致認為,經過3年多的科研攻關,成功攻克了多項難題,項目成果整體達到國際領先技術水平。 
        國重研項目“梯次利用動力電池規?;こ虘藐P鍵技術”團隊
        項目技術鑒定會線上會議
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      2022-04-29
    • 華南植物園對常綠闊葉林的起源與演化研究獲進展

        在當前人類面臨全球氣候變化威脅的背景下,準確把握生物多樣性與氣候變化的內在聯系是重要且迫切的科學問題。研究新生代以來氣候變化與現存生物多樣性的關系將有助于理解兩者在當前及未來的演變規律。新生代(特別是晚新生代)以來,青藏高原隆升、南中國海擴張、古特提斯海退卻、CO2濃度變化等多重影響導致亞洲大陸發生了一系列的環境變化。其中,中新世以來(23 Ma)亞洲東部受季風氣候控制(南亞地區可能在始新世就受古季風影響)而內陸形成干旱環境是兩個最重要的環境轉型事件。此外,季風氣候的強弱轉變、全球氣候轉型事件及造山運動都存在時間上的耦合,深刻影響了亞洲大陸的生物多樣性分布格局。利用現存生物分布格局還原歷史環境轉變過程是研究氣候變化下生物多樣性變化規律的重要途徑。 
        我國亞熱帶地區是熱帶與溫帶的交匯地帶,受季風氣候的影響發育了世界上面積最大、種類豐富的地帶性植被—常綠闊葉林。同時,該地區也作為南北生物交流的平臺,可為生物多樣性響應氣候變化起到調節器的作用,但這方面的研究還沒有充足的科學證據。常綠闊葉林中的常見植物木蘭科木蘭屬含笑組物種(約73種)廣泛分布于亞洲熱帶與亞熱帶地區,為研究這兩個地區間生物交流與氣候變化的關系提供了理想的載體。 
        中科院華南植物園植物科學中心分子生態學團隊等采用葉綠體基因組重建了含笑組的演化歷史,解析出熱帶與亞熱帶含笑物種本地積累的演化速率及雙向遷移速率(圖1)??蒲腥藛T發現:含笑組與玉蘭組的分化發生在漸新世晚期,應與現代季風的起源有密切聯系;熱帶地區的含笑物種較為古老,且演化速率及向亞熱帶的遷移率在中新世中晚期(~8 Ma)達到峰值,此后呈下降趨勢,暗示該時期的環境變化(如季風減弱、氣候干旱)對含笑物種的演化產生了重大影響;亞熱帶地區的含笑物種在中新世中晚期(~8 Ma)開始產生并快速分化,并在更新世之后(~3 Ma)向熱帶遷移的速率呈現下降趨勢,暗示該事件與全球的重要環境轉型事件存在關聯(如第四紀冰期、季風波動頻率加強等)??傊?,該研究表明重要的環境轉型深刻地記錄在現生生物的分布格局與DNA中,為揭示亞洲生物多樣性特別是東亞常綠闊葉林植物多樣性與氣候變化的規律提供了案例。 
        該研究工作得到中國科學院B類先導專項的資助。相關結果已近期發表在國際學術期刊Annals of Botany(《植物學年報》)上。該研究由華南植物園分子生態學課題組與韓國Sungshin Women’s University等單位合作完成。 
        文章鏈接:https://academic.oup.com/aob/advance-article/doi/10.1093/aob/mcac057/6573285?searchresult=1
        圖1:含笑亞組物種在熱帶和亞熱帶地區的就地分化與遷移動態
        
      2022-04-29
    • Nature Catalysis | 二氧化碳還原合成葡萄糖和脂肪酸!

        2022年4月28日,電子科技大學材料與能源學院的夏川課題組與中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所于濤課題組、中國科學技術大學曾杰課題組合作,在Nature Catalysis發表了題為“Upcycling CO2 into energy-rich long-chain products via electrochemical and metabolic engineering”的文章。該工作首先通過電催化將二氧化碳和水合成高純乙酸,再以乙酸及乙酸鹽為碳源經生物發酵合成葡萄糖和脂肪酸等長碳鏈分子。在該研究中,鄭婷婷、張夢露、吳良煥為共同第一作者,曾杰、于濤、夏川為通訊作者。 
        文章上線截圖 
        文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41929-022-00775-6
        2021年以來,由于全球疫情蔓延和自然災害頻發,能源危機和環境污染等問題不斷加劇,使用可持續能源產生的電力助力綠色化工合成吸引了越來越多的目光。而隨著新能源發電的迅速崛起,電力成本下降,電合成技術已經具備與依賴化石能源的傳統化工工藝競爭的潛力。其中,二氧化碳電還原技術使用清潔電能將溫室氣體二氧化碳轉化為高附加值化學品,對緩解資源短缺具有重大意義。但目前對二氧化碳電還原技術的研究大多局限于一碳和二碳等小分子產物,如何高效、可持續地將二氧化碳轉化為富含能量的碳基長鏈分子仍然是一個巨大的挑戰。 
        為了規避二氧化碳電還原的產物局限性,可考慮將二氧化碳電還原過程與生物過程相耦合,以電催化產物作為電子載體供微生物后續發酵合成長碳鏈的化學產品用于生產和生活。而選擇合適的電子載體對微生物發酵至關重要。由于二氧化碳電還原的氣相產物均難溶于水,生物利用效率低,因此優先選擇二氧化碳電還原的液相產物作為生物發酵的電子載體。其中,乙酸是一種優秀的生物合成碳源,可以經發酵轉化為葡萄糖等其他生物物質。 
        直接電催化轉化二氧化碳到乙酸存在著反應速率慢、產物選擇性低和堿溶液吸收等諸多問題。鑒于一步法電解的局限性,研究人員提出兩步法電解的解決方案,即通過催化劑條件優化和反應器設計,先將二氧化碳高效轉化為一氧化碳中間體,再基于固態電解質反應器通過晶界銅催化劑高選擇性地合成純乙酸。乙酸作為優秀的生物合成碳源之一,在細胞體內能有效地轉化為乙酰輔酶A進入中樞代謝,通過糖異生、脂肪酸合成等通路實現碳鏈延伸,合成C6-C18等一系列長鏈多碳化合物。如圖1所示,研究人員將電催化-生物合成結合,且使用巧妙的空間解偶聯方式達成電催化上游合成底物,生物合成下游產物轉化延伸,實現了“用二氧化碳和水合成葡萄糖和脂肪酸”的全過程。 
         
        圖1:體外二氧化碳人工合成高能長鏈食品分子示意圖
        精確控制C1分子實現C-C偶聯合成特定C2化合物是當前電催化合成的難點。研究人員發現電催化C1分子合成乙酸特異性地受催化劑表面幾何結構影響,并通過理論模擬發現晶界結構能有效提高C1分子轉化效率。首先,研究人員利用Ni-N-C單原子催化二氧化碳形成一氧化碳中間體,其法拉第效率近100%[1]。然后將收集的一氧化碳經脈沖電化學還原工藝形成的晶界銅催化合成乙酸。在氣體擴散流動池中,乙酸鹽法拉第效率最高可達52%;最高偏電流密度可達321毫安每平方厘米,此時乙酸鹽法拉第效率仍保持在46%。為降低液體產物與電解質溶液及相關副產物分離成本和方便產物乙酸的下游利用,研究人員進一步開發了多孔固態電解質反應器[2],使陰極得到的乙酸根與陽極得到的氫離子結合形成高純乙酸水溶液,無須分離提純可直接用于下游生物發酵。通過新型電解裝置測試,催化劑可在250毫安每平方厘米偏電流密度條件連續140小時制得純度為97%的乙酸水溶液,從而解決了電合成過程中“濃度”與“純度”兩個關鍵難點。如圖2所示。 
         
        圖2:晶界銅催化CO還原合成乙酸
        隨后,研究人員將電合成得到的高純乙酸溶液投喂給釀酒酵母,以期通過酵母的代謝工程進一步合成出葡萄糖等食品分子。為此,研究人員對釀酒酵母進行了基因編輯。釀酒酵母中,乙酰輔酶進入乙醛酸循環合成草酰乙酸經糖異生途徑形成葡萄糖合成前體化合物葡萄糖-6-磷酸和葡萄糖-1-磷酸。研究人員將釀酒酵母中三個己糖激酶(Glk1, Hxk1, Hxk2)基因敲除,廢除釀酒酵母菌株利用葡萄糖能力,同時獲得葡萄糖“泄露”表型。如圖3所示,敲除三個己糖激酶基因后,工程菌株在搖瓶發酵條件下,葡萄糖產量為1.7 g/L。之后,繼續敲除兩個假定己糖激酶(YLLR446W, EMI2)基因,同時過表達來自泛菌屬的葡萄糖磷酸酶基因agpP和大腸桿菌的HAD4(haloacid dehalogenase-like phosphatase 4)基因yhix,提高酵母葡萄糖-1-磷酸和葡萄糖-6磷酸脫磷酸能力,促進葡萄糖生成,最終葡萄糖產量達2.2 g/L, 產量提高30%。 
        圖3:釀酒酵母菌株工程改造
        研究人員分別以電催化合成乙酸及乙酸鹽為唯一碳源,分批補料添加方式,利用產糖釀酒酵母合成葡萄糖,如圖4所示,酵母利用乙酸鹽和乙酸為碳源合成葡萄糖產量分別為1.8 g/L, 1.5 g/L。 
        游離脂肪酸是一類C8-C18組成的長鏈多碳化合物總稱,因其在生產油脂化學品和生物燃料生產方面的潛在用途而受到廣泛關注[3]。研究人員將釀酒酵母中的兩個長鏈脂肪?;o酶A合成酶(Faa1, Faa4)基因敲除,過表達了優化的來自大腸桿菌的內源硫酯酶基因tesA,使酵母具有產油表型。后續繼續敲除了脂肪?;o酶A氧化酶(Pox1)基因,并過表達了合成脂肪酸途徑上的重要的乙酰輔酶A羧化酶和兩個脂肪酸合成酶(ACC1, FAS1, FAS2)基因,使酵母自由脂肪酸產量得到不斷提高。研究人員以電催化合成乙酸為底物,在構建的產脂肪酸菌株中合成脂肪酸,合成脂肪酸含量檢測后可達448.5 mg/L, 不同碳鏈長度脂肪酸含量如圖4所示。 
        圖4:以乙酸鹽及乙酸為碳源合成葡萄糖及脂肪酸
        此項工作得到國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金項目、安徽省面上攻關、四川省中央引導地方-自由探索項目、電子科技大學啟動基金以及深圳合成生物學創新研究院的支持。 
          
        PI與課題組簡介: 
        于濤,博士生導師,中科院深圳先進技術研究院合成生物學研究所研究員,國家重大人才工程(青年)專家,國家重點研發計劃青年項目首席科學家。 
        實驗室致力于利用合成生物學方法解決可持續制造,綠色能源存儲與糧食安全等全球性的問題與挑戰。近五年來研究成果以第一作者或者通訊作者發表在Cell, Nature Catalysis,Cell Research, Nature Communications等專業期刊。 
        擬招聘具有分子生物學、微生物學、細胞生物學、生物化學、代謝工程、合成生物學等相關研究背景博士后2名,研究助理3名。有意申請者請將個人簡歷以郵件方式發送至tao.yu@siat.ac.cn。
        實驗室主頁:  
        http://isynbio.siat.ac.cn/yutaolab/
         
      2022-04-29
    • The Innovation|深圳先進院戴輯團隊揭示視覺意識涌現過程中大腦的動態變化特征

        近日,中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所(以下簡稱“深圳先進院腦所”)/深港腦科學創新研究院(以下簡稱“深港腦院”)戴輯博士團隊,聯合中國科學院心理研究所、南昌大學附屬第二醫院團隊,在The Innovation雜志在線發表了題為“Mapping the emergence of visual consciousness in the human brain via brain-wide intracranial electrophysiology”的文章,從感知覺層面,揭示了視覺感知從無意識到意識下再到意識上涌現過程中,大腦各區域神經信號的動態變化特征,從而大大增進了對意識形成的神經生物學基礎的理解。 
         
        圖1:文章上線截圖
        深圳先進院腦所/深港腦院戴輯博士為文章共同通訊作者,助理研究員單梁為文章的共同第一作者兼通訊作者。 
        2005年Science公布的125個最重要的科學問題中,排在前兩位的分別是“宇宙由什么構成?”和“意識的生物學基礎是什么?”。如果說第一個問題是人類在理解構成這個世界的物質基礎,那么第二個問題就是要理解物質的大腦如何產生了非物質的意識,進而形成思維等高級智能。因此意識的本源既是生物學問題,也是哲學問題。 
        多年來,理解意識的生物學基礎一直是科學上的巨大挑戰。在生物學層面,意識研究可分為兩個主要方向:一個是研究大腦形成清醒、昏迷等整體意識狀態的神經基礎;另一個是研究感知覺層面的意識,例如我們眼睛所看到的景象在經由視覺系統傳入大腦之后是如何讓我們產生意識上的視覺感知?需要指出的是,眼睛“見”到并不等于意識“感知”到,“視而不見”的現象也時常發生。這種經過視覺系統加工卻不能形成視覺感知的信息就稱為“意識下”的視覺信息;而成功形成視覺感知的信息則稱為“意識上”信息。如圖3所示,意識正如同海面上漂浮的冰山,我們能看到的(意識上)其實只是很小一部分,而絕大部分則藏在了深海(意識下)。 
         
        圖2:關于意識下和意識上的形象描述
        在實驗條件下,利用雙眼競爭的范式,可以調控視覺輸入是進入意識下還是意識上加工。例如,給左眼呈現強烈的快速閃爍馬賽克刺激,同時給右眼呈現亮度較低的物體圖像(CFS范式,圖3),那么人在感知覺上是完全“看”不到物體的(此時即為意識下);只有當右眼的圖案亮度增加到一定程度之后,人才能逐漸看到右側物體的存在(此時方才形成意識上感知)。 
         
        圖3:調制視覺意識狀態的心理物理實驗CFS范式
        那么,視覺感知在從意識下逐漸涌現到意識上的過程中,大腦的神經信號是如何變化的呢?本研究利用CFS范式,通過顱內電生理(iEEG)技術結合機器學習的分析方法,清晰地描繪了這一變化過程。 
        該工作首先采集受試者(均為因自身治療需要而植入顱內電極的病人)在執行CFS任務時全腦尺度的iEEG信號,獲得了大腦不同區域在無刺激狀態(NS)、意識下狀態(SubCon)以及意識上狀態(Con)的神經電活動數據。通過定量化分析展示了iEEG信號在不同意識階段的信號特征,包括時頻特點、不同頻段的能量變化規律等(圖4)。 
         
        圖4:不同意識階段顱內腦電信號的時頻特點及各頻段的能譜密度變化規律 
        作者發現,在從無刺激到意識下轉換的過程中,全腦的功能連接(FC)強度是增強的;而從意識下到意識上的轉換則是減弱的。這表明,大腦在形成感知意識的過程中,需要增強全腦的同步性;而在意識已經形成之后,就不需要再維持全腦的高同步性(圖5)。 
        圖5:不同意識狀態下各腦區間的功能連接強度變化規律
        為了從海量的全腦尺度iEEG信號中發掘出導致不同意識狀態轉換的關鍵信息,同時避免先驗假設的誤導,作者引入了機器學習,通過數據驅動的方式來挖掘不同意識階段的信號特征。 
         
        圖6:基于機器學習的數據分析管道流
        作者構建了基于機器學習的數據分析管道流(圖6),利用隨機森林模型訓練決策樹,獲得了描述不同意識階段iEEG信號差異的數值指針(AUC);再通過AUC去尋找哪些腦區在意識的轉換過程中起主導作用。作者發現,在從無意識到意識下的轉換中, 起主要作用的是額葉-頂葉聯合區(如PrG)以及部分的顳葉/枕葉區(如LOcC);而在從意識下到意識上的轉換過程中,主導的則是額葉區和顳葉區(如OrG、STS)(圖7)。此外,在這兩次狀態轉換中,有9個腦區的AUC值在第二次轉換中顯著高于第一次,表明這些腦區在意識的涌現過程中扮演關鍵作用,并且這些腦區在分布上形成了一個以顳上回/顳上溝(STG/STS)為中心的集群。 
         
        圖7:與意識狀態轉換相關的腦區分布
       ?。ˋ)主導從無意識到意識下轉換的腦區;(B)主導從意識下到意識上轉換的腦區;(C)兩次意識轉換中有顯著差異的腦區
        那iEEG信號中哪些特征與意識涌現最為相關呢?作者分析了信號中42個特征的權重,發現兩組最為重要,即Power ratio(相對能譜功率)和Variance(方差)(圖8)。這兩組特征在所有頻段信號以及兩次意識狀態轉換中都展示了相對較高的特征重要性。作者推測,這些特征或許可以用作臨床上檢測意識狀態的生理標記(Physiological marker)。 
         
        圖8:不同信號特征在意識轉換中的重要性
        本研究綜合運用意識調制CFS范式、大規模的顱內腦電記錄技術及基于機器學習的分析方法,揭示了視覺意識涌現過程中全腦尺度的神經信號變化特征,指出了主導不同意識狀態轉換的關鍵腦區以及腦電信號中的關鍵特征,從而大大增進了我們對意識形成的神經機制的理解。該研究的結論在部分符合經典的意識理論的同時,也對過往的一些實驗和理論研究提出了新的挑戰,從而有望促進新的意識理論形成,助力科學界充分理解“意識的生物學本源”的終極問題。 
        該研究得到國家自然科學基金委、廣東省自然科學基金、中科院青促會、中科院先導等項目的資助,并受深港腦科學創新研究院支持。 
        原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266667582200039X
        
      2022-04-28
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